今日，輝瑞（Pfizer）公司公布了2021年第二季度的財(cái)報(bào)。在電話會(huì)議上，該公司高管著重介紹了8項(xiàng)潛在“first-in-class”研發(fā)項(xiàng)目的最新進(jìn)展。其中包括輝瑞與BioNTech聯(lián)合開發(fā)的mRNA新冠疫苗作為增強(qiáng)接種疫苗的表現(xiàn)以及口服COVID-19療法的臨床進(jìn)展。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享其中精彩內(nèi)容。在藥明康德微信號(hào)回復(fù)“輝瑞財(cái)報(bào)”，即可獲得下載鏈接，下載電話會(huì)議完整PPT文件。

第三劑新冠疫苗提高中和抗體滴度5-8倍

輝瑞在電話會(huì)議上表示，新近出現(xiàn)的Delta變種正在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，而真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，防止新冠病毒感染或癥狀性疾病的免疫力隨著時(shí)間的推移可能會(huì)減弱。因此，何時(shí)進(jìn)行疫苗增強(qiáng)接種，對哪些人群進(jìn)行增強(qiáng)接種，正在成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)考慮的問題。

輝瑞和BioNTech進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示，在接種第二劑BNT162b2疫苗6個(gè)月之后，接種第三劑增強(qiáng)疫苗表現(xiàn)出與此前一致的安全性特征。

針對野生型病毒，接種第三劑疫苗后中和抗體滴度與接種完第二劑疫苗后相比，提高5-8倍。

針對最初在南非發(fā)現(xiàn)的Beta變種（B.1.351），接種第三劑疫苗后，中和抗體滴度與接種完第二劑疫苗后相比，提高15-21倍。

▲接種第三劑疫苗在成人（18-55歲，左圖）和老年人（65-80歲，右圖）群體中均顯著提高對野生型病毒（綠色）和Beta變種（橙色）的中和抗體滴度（圖片來源：參考資料[2]）

針對受到廣泛關(guān)注的Delta變種，接種第三劑疫苗后，中和抗體滴度在18-55歲成人中提高5倍以上，在65-80歲老年人中提高11倍以上（見下圖）。

圖片來源：參考資料[2]

該公司正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論，預(yù)計(jì)最早在今年8月遞交關(guān)于追加第三劑疫苗接種的緊急使用授權(quán)（EUA）申請。同時(shí)，針對Delta變種的第一批疫苗已經(jīng)完成生產(chǎn)，預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)將在8月份開始。

今日，研究人員在預(yù)印本網(wǎng)站上公布了BNT162b2疫苗在3期臨床試驗(yàn)中的6個(gè)月安全性和效力數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在接種第二劑疫苗后6個(gè)月里，BNT162b2預(yù)防出現(xiàn)癥狀的COVID-19的整體效力為91%。研究人員指出，疫苗的防護(hù)效力隨著時(shí)間的推移有一定程度的下降，在接種兩劑疫苗之后，防護(hù)效力的峰值為96.2%（接種后7天~2個(gè)月），接種后2~4個(gè)月，疫苗效力為90.1%，接種后4~6個(gè)月，疫苗效力為83.7%。

在預(yù)防嚴(yán)重COVID-19方面，6個(gè)月后總計(jì)發(fā)現(xiàn)31名患者，其中30名出現(xiàn)在安慰劑組，1名出現(xiàn)在疫苗組，計(jì)算出的保護(hù)效力為96.7%。

在文章的討論環(huán)節(jié)，研究人員指出，在保護(hù)出現(xiàn)癥狀的COVID-19方面，目前的數(shù)據(jù)顯示，疫苗效力每兩個(gè)月平均下降6%，他們?nèi)匀恍枰�繼續(xù)對參與者進(jìn)行隨訪，以進(jìn)一步理解疫苗保護(hù)效力的持久性，以及是否需要增強(qiáng)接種，何時(shí)接種的問題。

口服抗病毒療法展現(xiàn)強(qiáng)力活性

由于新冠病毒的不斷突變，以及在全球范圍疫苗接種尚未普及，COVID-19患者仍然需要?jiǎng)?chuàng)新治療方法。

輝瑞公司開發(fā)的口服COVID-19療法是一款3CL蛋白酶抑制劑，它在多種冠狀病毒的生命周期中起到重要作用。它的潛在優(yōu)勢是對目前所有的新冠病毒變種都可以產(chǎn)生作用。

在臨床前研究中，這一口服3CL蛋白酶抑制劑表現(xiàn)出強(qiáng)力抗病毒活性，在多項(xiàng)檢測中降低病毒載量和改善組織病理學(xué)評分。而且，1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示它具有良好的安全性和耐受性，在為期5天的療程中，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示它在體內(nèi)的水平能夠產(chǎn)生抗病毒效果。

輝瑞已經(jīng)在今年7月啟動(dòng)2/3期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在第四季度在美國遞交EUA申請。

mRNA流感疫苗即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)

mRNA技術(shù)平臺(tái)正在成為輝瑞研發(fā)的一個(gè)重要方向。在新冠疫情爆發(fā)以前，輝瑞已經(jīng)與BioNTech公司達(dá)成合作，開發(fā)一款高效mRNA流感疫苗。第一代4價(jià)mRNA流感疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中激發(fā)的抗流感病毒抗體水平與已有的包含佐劑的三價(jià)蛋白亞基疫苗相當(dāng)或更高。

▲第一代mRNA流感疫苗的臨床前數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）

新冠疫苗的開發(fā)過程加速驗(yàn)證了mRNA疫苗開發(fā)的所有流程，有望大幅度加快mRNA流感疫苗的開發(fā)，輝瑞預(yù)計(jì)mRNA流感疫苗的首個(gè)人體試驗(yàn)將在第三季度展開。

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗展現(xiàn)100%預(yù)防效力

RSV是一種全球性疾病，每年在超過5%的老年人和接近10%的高風(fēng)險(xiǎn)成年人中發(fā)生。輝瑞開發(fā)的RSV疫苗是一款包含融合前穩(wěn)定RSV F糖蛋白的2價(jià)疫苗，它能夠激發(fā)針對RSV A和B的高水平中和抗體。在18-55歲成人中進(jìn)行的2a期病毒挑戰(zhàn)研究中，它在預(yù)防出現(xiàn)癥狀的RSV疾病方面表現(xiàn)出100%的效力。

▲RSV成人疫苗在2期病毒挑戰(zhàn)研究中的結(jié)果（圖片來源：參考資料[2]）

三款基因療法進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)

在基因療法方面，輝瑞介紹了分別用于治療血友病A、血友病B和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法。它們在1/2期臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的療效。治療血友病A的基因療法在一次治療后80周時(shí)仍然在患者體內(nèi)表達(dá)具有臨床意義的凝血因子VIII，在接受治療后頭52周內(nèi)，患者的年出血率（ABR）為0。

治療血友病B的基因療法在接受一次治療后第四年時(shí)仍然維持穩(wěn)定的凝血因子IX活性，患者ABR<1。

治療DMD的基因療法在一次治療后2-12個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出穩(wěn)定的迷你抗肌萎縮蛋白表達(dá)水平，以及患者可喜的運(yùn)動(dòng)功能改善。

這三款基因療法預(yù)計(jì)在明年一月（血友病B），或第三季度（血友病A和DMD）獲得3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

▲治療血友病A（左），血友病B（中），DMD（右）的基因療法的臨床數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）

ROBO2配體陷阱顯著降低罕見腎病患者蛋白尿水平

局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）是一種罕見進(jìn)行性腎病，大約60%的患者在5-10年內(nèi)會(huì)發(fā)展成終末期腎病。

輝瑞公司開發(fā)的ROBO2配體陷阱（ligand trap）是一款潛在“first-in-class”，改變疾病進(jìn)程的創(chuàng)新生物制品，它能夠改善腎臟足細(xì)胞的功能，在治療FSGS之外，還可能用于治療其它幾種和足細(xì)胞相關(guān)的蛋白尿性腎小球疾病。

在2a期臨床試驗(yàn)中，中期分析顯示它可以在耐藥性患者中，顯著降低患者尿蛋白肌酐比值（UPCR）。

▲ROBO2配體陷阱在2a期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)（圖片來源：參考資料[2]）

ARV-471：潛在首款治療乳腺癌的口服PROTAC療法

近日，輝瑞與Arvinas公司達(dá)成合作，共同開發(fā)和推廣在研靶向雌激素受體（ER）的口服PROTAC蛋白降解劑ARV-471。在Q2電話會(huì)議上，輝瑞指出ARV-471已經(jīng)公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果在接受過多種療法治療的患者中展現(xiàn)出令人信服的療效信號(hào)。而且，臨床前研究顯示，它與CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）聯(lián)用表現(xiàn)出很好的協(xié)同作用。

因此，ARV-471與Ibrance或新一代CDK抑制劑構(gòu)成的組合療法，有望覆蓋多種雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者。

▲ARV-471簡介（圖片來源：參考資料[2]）

參考資料：

[1] PFIZER REPORTS SECOND-QUARTER 2021 RESULTS. Retrieved July 28, 2021, from https://s21.q4cdn.com/317678438/files/doc_financials/2021/q2/Q2-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

[2] Second Quarter 2021 Earnings Teleconference. Retrieved July 28, 2021, from https://s21.q4cdn.com/317678438/files/doc_financials/2021/q2/Q2-2021-Earnings-Charts-FINAL.pdf

[3] Thomas et al., (2021). Six Month Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine. medRxiv, : https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261159