由于擔(dān)心免疫減弱和變異株肆虐，一些國(guó)家決定補(bǔ)打加強(qiáng)針，但科學(xué)家并不確定這對(duì)大部分人來(lái)說(shuō)有無(wú)必要。

要不要打加強(qiáng)針？這是許多有幸接種大部分成年人口的國(guó)家面臨的問(wèn)題。傳染性更強(qiáng)的Delta毒株讓感染人數(shù)一再飆升，提示我們新冠疫苗誘導(dǎo)的免疫可能會(huì)隨時(shí)間下降。對(duì)此，一些國(guó)家正在考慮是否要給完全接種的人群再打加強(qiáng)針。德國(guó)和以色列已經(jīng)宣布了加強(qiáng)針接種計(jì)劃；阿拉伯、中國(guó)、俄羅斯在內(nèi)的許多國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始推行加強(qiáng)針的接種。

但是，科學(xué)家認(rèn)為當(dāng)前注射新冠疫苗加強(qiáng)針的理由還不充分。對(duì)于大部分人來(lái)說(shuō)，加強(qiáng)針可能并非必要，還會(huì)占用其他人急需的疫苗。8月4日，世界衛(wèi)生組織呼吁至少在9月底前暫停加強(qiáng)針的接種�！皩⑦@些資源浪費(fèi)在那些在已經(jīng)能預(yù)防重癥的接種者身上很沒(méi)必要�！蓖�爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院—卡塔爾的傳染病流行病學(xué)家Laith Jamal Abu-Raddad說(shuō)，“今后可能需要考慮加強(qiáng)針，但現(xiàn)在還缺乏有力的證據(jù)。”

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英國(guó)是計(jì)劃在未來(lái)幾個(gè)月接種加強(qiáng)針的國(guó)家之一，有些國(guó)家已經(jīng)開(kāi)打第三針。

關(guān)于是否要打加強(qiáng)針以及何時(shí)打的問(wèn)題，數(shù)據(jù)正在一點(diǎn)一點(diǎn)累積，但一些關(guān)鍵空白可能暫時(shí)還填補(bǔ)不了。因此，加強(qiáng)針可能打了也沒(méi)實(shí)際用處。與此同時(shí)，我們對(duì)真正需要打加強(qiáng)針的人群了解得還不夠，比如老年人和免疫低下群體。隨著Delta毒株在多個(gè)國(guó)家肆虐，衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)或許也沒(méi)有太多時(shí)間等待一個(gè)明確的答案�！�這是個(gè)很難的決策，只能依據(jù)一些還不完整的證據(jù)。”英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的傳染病流行病學(xué)家Robert Aldridge說(shuō)。

關(guān)于新冠疫苗的加強(qiáng)針，《自然》整理了科學(xué)家目前已知和想要知道的信息。

加強(qiáng)針有用嗎？

疫苗會(huì)讓免疫細(xì)胞大量增加，這些免疫細(xì)胞能產(chǎn)生抗體和其他分子，但數(shù)量會(huì)逐漸減少。這會(huì)留下一小部分長(zhǎng)壽命的“記憶”B細(xì)胞和T細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)在全身巡邏，及時(shí)發(fā)現(xiàn)該病原體的感染跡象。

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醫(yī)護(hù)人員為哥倫比亞Jerusalen的村民上門(mén)接種疫苗。

加強(qiáng)針會(huì)對(duì)這些細(xì)胞起到多重作用，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)的B細(xì)胞免疫學(xué)家Ali Ellebedy說(shuō)。加強(qiáng)針會(huì)讓產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞增殖，讓針對(duì)病原體的抗體水平再一次升高。一段時(shí)間過(guò)后，B細(xì)胞數(shù)量又會(huì)下降，但留下的記憶B細(xì)胞比原先的更多，使得之后對(duì)病原體暴露的反應(yīng)更快、更強(qiáng)。加強(qiáng)針還能促進(jìn)名為“親和力成熟”（affinity maturation）的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程中，被“占用”的B細(xì)胞——即疫苗調(diào)動(dòng)起來(lái)的B細(xì)胞——會(huì)移動(dòng)到淋巴結(jié)，在那里獲得突變，讓它們產(chǎn)生的抗體與病原體結(jié)合得更加緊密，這個(gè)過(guò)程或能增強(qiáng)抗體效價(jià)。

經(jīng)過(guò)多次加強(qiáng)（或感染）后，記憶B細(xì)胞的數(shù)量和抗體水平會(huì)達(dá)到一個(gè)高點(diǎn)，但接種推薦劑量或之前感染過(guò)的人群不太會(huì)達(dá)到這個(gè)高點(diǎn)，Ellebedy說(shuō)。加強(qiáng)針應(yīng)該能誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，美國(guó)佐治亞大學(xué)免疫學(xué)家Rafi Ahmed說(shuō)，“會(huì)有加強(qiáng)的效果�！�

為數(shù)不多的加強(qiáng)針臨床試驗(yàn)支持了這種觀點(diǎn)。Moderna、輝瑞-BioNTech、牛津-阿斯利康、科興的第三針疫苗在第二針打完后的幾個(gè)月進(jìn)行注射時(shí)，阻斷感染的“中和”抗體水平會(huì)出現(xiàn)一個(gè)峰值。英國(guó)正在開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將測(cè)試不同的加強(qiáng)針組合，包括采用與最初疫苗不同的疫苗作為加強(qiáng)針。初步研究顯示，這種“混搭”接種或能誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，具體表現(xiàn)為抗體和T細(xì)胞水平較高，這能殺死受感染的細(xì)胞，支持其他抗病毒反應(yīng)[1,2,3]。

這些臨床試驗(yàn)還顯示，與第三針相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)與前兩針的癥狀差別不大，比如頭疼和發(fā)熱�！拔視�(huì)在某個(gè)時(shí)間打第三針，”Ahmed說(shuō)，“我不覺(jué)得有什么壞處。”

疫苗免疫會(huì)逐漸減弱嗎？

科學(xué)家一般將抗體水平（也稱(chēng)抗體滴度）作為評(píng)價(jià)疫苗效果的替代指標(biāo)�？贵w水平通常會(huì)隨短壽命B細(xì)胞數(shù)量的增加而升高，再隨這些細(xì)胞的減少而下降。記憶B細(xì)胞和骨髓漿細(xì)胞會(huì)在今后幾十年里持續(xù)產(chǎn)生抗體，但抗體水平會(huì)逐漸下降。這是預(yù)期會(huì)出現(xiàn)的現(xiàn)象�！�抗體滴度和T細(xì)胞滴度不隨時(shí)間下降的疫苗是不存在的，”Ahmed說(shuō)，“下降是必然的�！�

早期數(shù)據(jù)顯示，大部分新冠疫苗誘導(dǎo)的抗體水平也在下降[4]。但研究人員不能肯定的是：抗體水平下降是否預(yù)示著抗病毒能力也在下降。世界各地的團(tuán)隊(duì)正在努力確定哪些中和抗體或其他免疫標(biāo)志物水平與疫苗有效性的相關(guān)性最強(qiáng)——他們想尋找的這個(gè)指標(biāo)也被稱(chēng)為“防護(hù)相關(guān)因子”（correlate of protection）。

“我們對(duì)這個(gè)神奇數(shù)字已經(jīng)有了一些認(rèn)識(shí)，但還不能完全確定�！卑拇罄麃喣珷柋颈说�•多爾蒂感染和免疫研究所的病毒學(xué)家Kanta Subbarao說(shuō)。一旦明確這個(gè)限值，研究人員就能更準(zhǔn)確地回答是否需要以及何時(shí)需要加強(qiáng)針的問(wèn)題——比如在遇到免疫應(yīng)答減弱或是出現(xiàn)了能逃逸抗體識(shí)別的新變異株的情況。“沒(méi)有這種明確的相關(guān)性，很難判定我們是否需要打加強(qiáng)針�！盓llebedy說(shuō)。

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印度血清研究所的員工正在操作新冠疫苗瓶灌裝機(jī)器。

幾個(gè)月前打的疫苗還能預(yù)防感染嗎？

在沒(méi)有可靠的防護(hù)相關(guān)因子的情況下，研究人員只能從疫苗覆蓋率超前國(guó)家的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中尋找免疫減弱的信號(hào)。早打疫苗比晚打疫苗的人群感染比例更大嗎？從這類(lèi)數(shù)據(jù)中下定論很難，生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)家Dvir Aran說(shuō)。

以色列的疫苗覆蓋率位居世界前列。上個(gè)月，以色列衛(wèi)生部公布了2020年12月至2021年7月的疫苗接種和感染原始數(shù)據(jù)。以色列衛(wèi)生部估計(jì)，疫苗防感染和防發(fā)病的效力從接種頭幾個(gè)月的90%以上跌至6月底的40%左右——這一下降可能受到了Delta毒株的影響。

為了進(jìn)一步尋找保護(hù)力減弱的證據(jù)，特拉維夫Kahn Sagol Maccabi（以色列醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)Maccabi醫(yī)療服務(wù)的研究部門(mén)）的研究人員分析了2021年1至4月接種的逾130萬(wàn)人的健康記錄。在這4個(gè)月里，1和2月的接種者比3和4月的接種者新冠病毒檢測(cè)陽(yáng)性率增加了53%。這一差異在最早接種和最晚接種的群體中更為明顯[5]。

不過(guò)，保護(hù)力下降并非這一觀察結(jié)果的唯一解釋，Aran說(shuō)。數(shù)據(jù)按年齡分組，早期接種的年輕人多為醫(yī)護(hù)人員，感染風(fēng)險(xiǎn)自然比后來(lái)接種的年輕人更大。以色列的早接種人群還比晚接種人群富裕一些，他們可能會(huì)因擔(dān)心或出國(guó)需要接受更多的新冠病毒檢測(cè)。這些都會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏差，Aran說(shuō)。

評(píng)估支持加強(qiáng)針證據(jù)的另一種方式是疫苗效力試驗(yàn)，效力試驗(yàn)是衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展的雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)研究。7月28日，強(qiáng)烈呼吁第三針的輝瑞-BioNTech疫苗研究人員在預(yù)印本服務(wù)器medRxiv上發(fā)布了數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，該疫苗預(yù)防有癥狀疾病的效力從一開(kāi)始的96%下降到了6個(gè)月后的84%[6]。在這之前，Moderna在4月的一篇新聞稿中稱(chēng)其疫苗在6個(gè)月后的效力“超過(guò)90%”，該疫苗最初效力為94%。

這些臨床試驗(yàn)的初衷是將真實(shí)世界研究中各種混雜變量減至最少。但疫苗上市后，輝瑞等疫苗生產(chǎn)商便不再盲化研究，而是讓受試者知道自己打的是疫苗還是安慰劑。Aran說(shuō)：“所有受試者都聽(tīng)到新聞?wù)f有95%的保護(hù)力，那些打了疫苗的人更有安全感，更敢去冒險(xiǎn)�！盇ran認(rèn)為這種行為轉(zhuǎn)變——而不是保護(hù)力的減弱——可能解釋了輝瑞-BioNTech疫苗的效力為何會(huì)出現(xiàn)明顯下降。輝瑞的企業(yè)代表并未對(duì)該假說(shuō)作出評(píng)論。

對(duì)COVID-19重癥的保護(hù)力有何變化？

從臨床數(shù)據(jù)可知，疫苗預(yù)防重癥的效力依然很高。輝瑞-BioNTech和Moderna在6個(gè)月后報(bào)告的對(duì)重癥COVID-19的效力估值仍在90%的高位。以色列、英國(guó)等地的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，疫苗對(duì)預(yù)防住院的效果非常好，即使感染的是Delta毒株。

研究人員指出，新冠疫苗研發(fā)基本是以此為目標(biāo)的，“效力應(yīng)該是夠了�！盓llebedy說(shuō)。但我們不確定一些接種者當(dāng)前出現(xiàn)的輕癥感染是否是保護(hù)力喪失的一個(gè)征兆，Aldridge說(shuō)�！斑@算一個(gè)早期預(yù)警嗎？我們還不知道�！�

埃默里大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Natalie Dean表示，需要針對(duì)不同結(jié)果來(lái)討論加強(qiáng)針能增加的保護(hù)力——從阻斷傳播到預(yù)防有癥狀感染再到預(yù)防重癥。

從這個(gè)角度看，許多研究人員認(rèn)為未來(lái)幾個(gè)月補(bǔ)種加強(qiáng)針將是一種資源使用不當(dāng)——無(wú)論是全球?qū)用孢�是國(guó)家層面。“在我看來(lái)，防感染的效力出現(xiàn)小幅下降并不意味著我有理由在別人連一針都沒(méi)打的情況下去打第三針�！盇bu-Raddad說(shuō)。Dean表示同意，“還沒(méi)有足夠的效力下降證據(jù)迫使我們轉(zhuǎn)變接種的焦點(diǎn)或主要目標(biāo)，這個(gè)目標(biāo)是讓盡量多的人打上第一針。”

由于圍繞加強(qiáng)針的證據(jù)不足，哪些人最能從加強(qiáng)針受益在研究人員眼中并非一目了然。比如，有一大部分服用免疫抑制劑的器官移植患者在兩針新冠疫苗后無(wú)法產(chǎn)生高水平的抗體。一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn)，這個(gè)群體只有一半的人產(chǎn)生的抗體達(dá)到了檢出限。有證據(jù)表明，第三針可以提高抗體水平，但很多患者的水平依然低于其他接種組[7]。不幸的是，沒(méi)有防護(hù)相關(guān)因子，我們就無(wú)法確定怎樣的水平對(duì)器官移植患者或老年人群是合適的，也無(wú)法確定如何能達(dá)到這一水平，而這個(gè)人群的免疫系統(tǒng)普遍比年輕人差，Ellebedy說(shuō)。如果他們打完兩針后仍無(wú)法產(chǎn)生具有保護(hù)力的免疫應(yīng)答，他說(shuō)，“那么打加強(qiáng)針就不算浪費(fèi)�！�

Aldridge的團(tuán)隊(duì)正在追蹤英國(guó)數(shù)千人對(duì)疫苗的反應(yīng)，同時(shí)收集關(guān)于免疫抑制藥物療法、血癌和其他會(huì)影響免疫的健康因素的信息。他希望他們團(tuán)隊(duì)的研究能為加強(qiáng)針計(jì)劃提供借鑒。

還有哪些因素會(huì)改變對(duì)加強(qiáng)針的考量？

Delta毒株引起的病例數(shù)驟增讓一些國(guó)家更關(guān)注加強(qiáng)針了，Subbarao說(shuō)，“我認(rèn)為Delta毒株讓大家更清醒了。”

滅活疫苗預(yù)防有癥狀感染的效力似乎不如病毒載體疫苗和mRNA疫苗。主要使用滅活疫苗的國(guó)家也都早早制定了加強(qiáng)針接種計(jì)劃。阿聯(lián)酋正在給接種國(guó)藥滅活疫苗的人群提供輝瑞-BioNTech的加強(qiáng)針；中國(guó)也計(jì)劃將國(guó)產(chǎn)的mRNA疫苗和重組蛋白疫苗作為滅活疫苗的加強(qiáng)針。

軼事證據(jù)（anecdotal evidence）顯示，同時(shí)使用滅活疫苗和其他疫苗的一些國(guó)家出現(xiàn)了較大疫情，比如塞舌爾和智利。但Subbarao認(rèn)為，目前還不能說(shuō)滅活疫苗接種者是否比其他疫苗接種者更容易出現(xiàn)突破感染，或是更容易出現(xiàn)重癥。她說(shuō)，對(duì)于已經(jīng)決定向滅活疫苗接種者提供加強(qiáng)針的國(guó)家來(lái)說(shuō)，“我還沒(méi)看到支持該決定的數(shù)據(jù)�！�

盡管目前仍欠缺支持加強(qiáng)針的證據(jù)，但Aran預(yù)計(jì)決策者不會(huì)操之過(guò)急，而是在未來(lái)幾周內(nèi)先給風(fēng)險(xiǎn)較大的人群提供加強(qiáng)針。他說(shuō)：“風(fēng)險(xiǎn)很低，但好處很大�！备鶕�(jù)新聞報(bào)道，美國(guó)政府起初不準(zhǔn)備給大多數(shù)人打第三針，但現(xiàn)在又在重新考慮該計(jì)劃。7月29日，以色列宣布將為60歲以上人群注射第三針輝瑞-BioNTech疫苗。英國(guó)也制定了從9月起向50歲以上人群和其他高風(fēng)險(xiǎn)群體提供第三針的試點(diǎn)計(jì)劃。

“這是在賭一把，”Aran說(shuō)，“這些決定有足夠的證據(jù)支持嗎？我覺(jué)得沒(méi)有�！�