癌癥作為威脅人類健康的"頭號殺手"，癌細胞是一類生命力極為頑強的細胞，它們通過分泌細胞因子來逃避機體免疫系統(tǒng)的追捕，通過不斷增殖和擴散來擴展生存空間，并且能不斷變異來免被一網打盡。這些特征使得癌癥成為了最難治愈的疾病之一。

不僅如此，癌細胞為謀取自身利益，還能改造免疫細胞以支持腫瘤生長。

2021年10月22日，瑞士洛桑大學的研究人員在Nature子刊" Nature Immunology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity "的研究論文。

該研究表明，腫瘤細胞通過其產生的脂質，改造免疫細胞巨噬細胞，使其由消滅腫瘤轉化為支持腫瘤生長的角色，并揭示了抗腫瘤免疫的治療新靶點。

眾所周知，腫瘤微環(huán)境中的代謝物不僅對塑造腫瘤的表型很重要，而且對存在于腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞也很重要。

在開始研究時，觀察到促腫瘤巨噬細胞表現(xiàn)出兩個奇怪的特征：更高的脂質含量和內質網腫脹，腫脹通常是內質網應激的標志。此外，研究人員還檢測到促腫瘤巨噬細胞中應激反應蛋白水平升高，其中一種蛋白質，XBP1蛋白，似乎是使巨噬細胞向促腫瘤狀態(tài)轉化所必需的。

在該研究中，研究人員通過從培養(yǎng)小鼠腫瘤細胞的培養(yǎng)基中去除脂質來測試這種可能性，這樣做可以防止巨噬細胞轉化為促腫瘤表型。

腫瘤微環(huán)境促進促腫瘤巨噬細胞脂質積累

接下來，研究人員試圖確定觸發(fā)巨噬細胞轉化的特定脂質，在巨噬細胞表面發(fā)現(xiàn)的一種脂質受體（Mincle），當暴露于小鼠癌細胞生長的培養(yǎng)基中時，其活性顯著。正如實驗中觀察到的，Mincle 受體可以誘導內質網應激反應和促腫瘤巨噬細胞中脂質的積累。

當研究人員使用抗體阻斷 Mincle 活性時，觀察到巨噬細胞向促腫瘤狀態(tài)轉化顯著降低。

在腫瘤微環(huán)境中，β-葡萄糖神經酰胺是一種釋放到腫瘤微環(huán)境中并與 Mincle 結合的脂質，所以研究人員對β-葡萄糖神經酰胺進行了更深入的研究。

在小鼠體內，癌細胞使其產生的促腫瘤巨噬細胞減少，減緩了小鼠的腫瘤生長�；�于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員推測，癌細胞上調這種脂質是對壓力的反應。

隨后的實驗進一步表明，XBP1蛋白在促腫瘤巨噬細胞中被激活，去除該基因可以減緩腫瘤的生長，這表明XBP1蛋白不僅對巨噬細胞轉化至關重要，而且支持癌細胞的生存。

去除XBP1基因可以減緩腫瘤的生長

綜上，研究發(fā)現(xiàn)，β-葡萄糖神經酰胺與巨噬細胞上的 Mincle 受體結合，在內質網內觸發(fā)應激反應，從而驅動巨噬細胞向促癌細胞的轉化。

總之，既然巨噬細胞轉化中的一些關鍵分子參與者已經被確定，就有可能通過藥物手段將其作為靶點來減緩甚至逆轉這個過程，研究揭示抗腫瘤免疫的治療新靶點。